公元1627年，明熹宗病死。其弟朱由检继位，是为明思宗。明思宗即位的第二年，李自成、张献忠相继举起造反的大旗，攻州掠县，十多年后建立了农民革命政权。明思宗在位期间，终日惶恐不安。他的后妃跟着担惊受怕，没过几天安生日子。
明思宗皇后周氏，祖籍苏州，徙居大兴（今北京大兴）。当明思宗为信王时，明熹宗和张皇后为皇弟选妃。但见周氏身体纤弱，心存疑虑。周氏却说：“今虽瘦弱，后必长大。”明熹宗和张皇后见其出语不凡，遂选她为信王妃。明思宗登基，册立她为皇后。
周皇后性格端严，说话谨慎，从不轻言国事。只有一次例外，那是李自成起义军节节胜利、北京连连告警的时候，她告诉明思宗说；“吾南中尚有一家居。”明思宗说：“此话何意？”周皇后闭口不答。其实，她的意思是说，情况危急了，国家可以迁都，即迁到南方去，就像南宋那样，以维持明朝的正统统治。
明思宗当时还宠爱两个贵妃：一是田贵妃，一是袁贵妃。田贵妃因宠而骄，爱摆架子。周皇后厌恶其人，很少跟她来往。一年春节，天气甚寒，田贵妃按例拜谒皇后。宫人通报，周皇后迟迟不理，过了很长时间才升座，接受拜谒。其间，她古板着脸，一句话也没有说。接着，袁贵妃也来拜谒皇后。周皇后忙说：“快请！快请！”周皇后和袁贵妃有说有笑，亲亲热热，谁也没理田贵妃，好像没有这个人似的。
田贵妃受此冷落，心中怀恨，立刻跑到皇帝跟前，哭哭啼啼，诉说委屈。明思宗因此对周皇后产生不满，认为她做得过分。一天，明思宗在交泰殿责怪周皇后。周皇后不服。明思宗顿时生了气，狠狠地推了周皇后一把。周皇后没有思想准备，一屁股跌坐在地上，随后起身，哭着跑回寝宫，几天不进饮食。明思宗深以为悔，命内侍赐给她一件貂皮衣服，并派人问候起居。这样一来，周皇后反倒不好意思了，消气进食，恢复如初。
不久，田贵妃犯了过失，斥居启祥宫，明思宗长期不予召幸。周皇后这时显示出了肚量，一次趁观花的机会，为田贵妃求情。明思宗未置可否。周皇后立即派人，将田贵妃接回宫中。皇帝、皇后、贵妃三人见面，尽释前嫌。
崇祯十七年（公元1644年）三月十八日，这是明王朝垂死挣扎的最后一天。大顺王李自成的农民起义军包围了北京，连营扎寨，绵延数十里，并开始攻城，破在旦夕。明思宗丧魂落魄，将后妃和皇子召集在一起，流着泪说：“大势去矣！”周皇后一边磕头一边说：“妾事陛下十八年，陛下固执，难纳忠言，致有今日。”此时此刻，明思宗所想的是让后妃们赶快自尽，不然，落入起义军之手，实在有损体面。他挥了挥手，说：“你们自裁吧！”周皇后搂过呆立着的三个儿子——太子朱慈娘、定王朱慈炯、永王朱慈熠，放声大哭。她让他们出城逃命，随后在明思宗的催促下，自缢而死。
