当1368年明王朝建立之时，西南边区尚未收入版图。直至1381年（洪武十四年），川、贵、云三省才全部统一明王朝版图范围之内。有明一代仍以云南省为西南极边省，故明代西南边疆即云南省西部和南部边界。
洪武年间继承了元代在云南西部和南部边境上曾置有六个宣慰司，即车里宣慰司（今西双版纳）、老挝宣慰司（今老挝北部）、八百大甸宣慰司（今泰国北部）、木邦宣慰司、孟养宣慰司、缅甸宣慰司（三司皆在今缅甸北中部），其后边界变迁颇为复杂。
明军洪武初入云南，即在其西边傣族聚居区原元云远路置孟养府，永乐初改为孟养军民寅慰司（治今缅甸孟养），其西界达那加山脉以东，西南达今亲敦江中下游的上亲敦县至杰沙一线。1430年（宣德五年）为麓川思氏（驻今云南瑞丽）所控制。1585年（万历十三年）复于其地置孟养长官司。1604年（万历三十二年）孟养之地全为缅甸所有。其时西界内缩至大金沙江（今迈立开江）一线。洪武年间改元金齿宣抚司所辖木邦路为木邦府，治缅甸新维。1404年（永乐二年）改为木邦军民宣慰使司，以后木邦土司不断扩大自己的领地。其盛时包括萨尔温江以西缅甸掸邦之地，加上今密支那南部伊洛瓦底江以东一片克钦邦属地。1484年（成化二十年）从木邦分置孟密宣抚司，木邦司势力稍弱，1606年（万历三十四年）为缅甸洞吾王朝所并。
盂密宣抚司治今缅甸掸邦蒙米特，其西界至伊洛瓦底江东岸。明初于元末邦牙宣慰司基础上置缅甸宣慰司，治阿瓦（今曼德勒西南），其北境自江头城（今杰沙）南部斜线向西南至戛里（今上亲敦县）与孟养接界，南面约至蒲甘一带。
明朝在设缅甸宣慰司后，至1424年（永乐二十二年）又进一步向南扩展，置底兀刺宣慰司，治洞吾（今缅甸东吁），隶属云南行省。然为时甚短，1430年（宣德五年）后即不见记载，1526年（嘉靖五年）以后缅甸宣慰司为孟养、木邦土司攻破，宣慰司被杀，其子至洞吾建立缅甸史上洞吾王朝。
此外，永乐初年又在白古（今缅甸勃固）置大古刺宣慰司，在马都八（今缅甸奠塔马），置底马撒宣慰司。其地在伊洛瓦底江三角洲至萨尔温江口一带。在云南省南部，永乐初置孟艮御夷府（今缅甸景栋），辖今景栋地区。洪武时又在元八百等处宣慰司地域上置八百大甸宣慰司，治景迈（今泰国北部清迈），其境“其地东至车里，南至波勒，西至木邦，北至孟艮”。波勒即今泰国彭世洛，可知其南界已达泰国北部诸地。永乐时又在元朝老告总管府基础上建立老挝宣慰司，治南掌（今老挝琅勃拉邦），其南境至万象以北。
以上所述，可知明朝洪武、永乐年间继承了元朝在西南的影响，在云南西南边境设置了六宣慰司，边界南推至缅甸中部、老挝中部和泰国北部。以后由于边境土司内部相互争斗和明朝国势的衰落。嘉靖以后缅甸宣慰司被木邦攻破，宣慰司后人于洞吾另建缅甸洞吾王朝，势力日渐壮大，而明王朝政治腐败，无暇顾及西南边地，孟养、木邦、孟密、底兀剌、大古刺、底马撒、八百大甸、老挝等土司先后为洞吾王朝所并。
至16世纪下半叶，即明万历后期开始，明王朝云南边界西面内缩至迈立开江、萨尔温江一线，仅南面泰国景栋地区为云南孟艮府地，1622年（明天启二年）洞吾王朝兵入孟艮，不久明亡，孟艮地入缅甸。于是，明车里宣慰司直接与缅甸、老挝接界，其南与缅甸边界同今，而有今老挝北部孟乌（今孟乌怒）、乌得（今孟乌再）等一小部分地区。
