明初洪武时国力强盛，西北最远势力到达今新疆东边的哈密和青海柴达木盆地，其西则达察合台汗国。1370年察合台汗国亡后，分裂为东西两部分，西察哈台汗演变为帖木尔汗国，不在中国范围之内；东察合台汗居于今新疆东部，形成别失把里汗国。而居于今新疆东部的其他畏吾儿人，形成许多互不统隶的封建地方政权，“地大者称国，小者止称地面”，继续受蒙古人的统治。
当明初军队到达甘肃河州（今临夏市）时，居于青海原受元朝敕封的撒里畏吾儿来归。1374年（洪武七年）分其地为：阿端、阿真、苦先、帖里四部。次年置安定、阿端二卫，其地在今青海柴达木盆地北部托来南山、党河南山、安极尔山以南地。
几乎同时又在苦先置曲先卫，约在今青海省西北部阿尔金山之南一带。永乐后迁徙至药王淮（《方舆纪要》作药王滩，疑是），确址不详。1375年（洪武八年）又于青海湖东侧、黄河以北置罕东卫。1479年（成化十五年）在沙州一带（今敦煌）置罕东左卫。1410年（永乐八年）于原居于沙州的蒙古人地，置赤金蒙古卫（今甘肃玉门市西北赤金）。1404年（永乐二年）于居于敦煌的蒙古人地置沙州卫（今敦煌），1434年（宣德九年）因受罕东卫侵扰和哈密卫所逼，移治苦峪（今甘肃安西县东南），遥领其众。1406年（永乐四年）于原蒙古人所居哈密力地置哈密卫（今新疆哈密）。以上诸卫，均受明王朝节制。所以明初西北疆境包括今青海全省至今新疆东部。
15世纪中叶以后，西北形势变化。哈密卫受到多方侵扰，1472年（成化八年）一度哈密卫城被吐鲁番所攻破，卫内迁于苦峪。后复。1514年（正德九年）终于为吐鲁番所并。赤金蒙古卫当其冲，亦受其侵，内迁肃州南山，其城遂空。其他安定、罕东、罕东左、阿端、曲先、沙州等卫，或为吐鲁番所并，或为蒙古入青海时所破，有的迁入肃州，有的四散。明朝西北屏障全失。15世纪下半叶开始，由于瓦刺和吐蕃的侵扰，明朝放弃了这些地区，退守嘉峪关。
吐鲁番（今新疆吐鲁番）在14世纪末原为地方小国，后合并火州（今新疆吐鲁番东南哈刺和卓）、柳城（今鄯善县东南鲁克沁）二小地面后，日益强大。15世纪中叶吞并哈密、瓜、沙，侵扰甘、肃州，嘉峪关外，几尽为所有，以迄明季。16世纪下半叶开始衰落。
吐鲁番以西为察合台后裔建立的别失把里王国，以建都于别失把里城（今新疆吉木萨尔县北破城子）而得名。居民以畏吾儿族为主。其境域相当今伊犁河流域、天山以北和额尔齐斯河、巴尔喀什湖以南地区。1418年迁都亦力把里（今伊宁市），改国号为亦力把里。
天山以南包括费尔干纳盆地，南抵昆仑山为亦力把里首辅大臣朵豁刺惕家族世袭领地。15世纪下半叶分裂为亦力把里、叶尔羌、吐鲁番三政权，其王皆察合台后裔。1514年建立起来的叶尔羌汗国不久消灭了东察合台的残余势力，统一了天山南北。1600年为最盛时，其疆域东至嘉峪关与明朝为邻，南以昆仑山、阿尔金山为界，与乌思藏、蒙古部族相邻，西南以喀喇昆仑山与乌思藏之拉达克、博洛尔分界，西面包括整个帕米尔及希瓦、瓦罕地区与印度莫卧尔帝国邻属地区相邻。1680年为准噶尔所灭。
