明神宗朱翊钧是明朝在位时间最长的皇帝，达四十八年。史学家对他的评价是：“因循牵制，晏处深宫，纲纪废弛，君臣否隔。于是小人好权趋利者驰骛追逐……以致人主蓄疑，贤奸杂用，溃败决裂，不可振救。故论者谓明之亡，实亡于神宗。”
万历六年（公元1578年），明神宗十六岁，立了个王皇后。王皇后性格端谨，仁慈孝顺，没有什么突出的事迹，只知她礼敬婆婆李太后，关心爱护太子朱常洛，不计较皇帝另有新宠等，所以安安稳稳地当了四十二年皇后，于万历四十八年（公元1620年）去世。谥孝端皇后。
明神宗在册立王皇后的同日，还封了一位刘昭妃。她在明熹宗朱由校、明思宗朱由检朝算是个重要人物，住在慈宁宫，掌管皇太后的玺印，活了八十六岁，直到崇祯十五年（公元1642年）才去世。
明神宗的后妃中有意思的是王恭妃。王恭妃初为慈宁宫的宫女，负责侍奉李太后。明神宗一次去慈宁宫拜谒母后，见其年轻貌美，喜而召幸，使得这位宫女未婚先孕，于是封王姓宫女为恭妃。万历十年（公元1582年），王恭妃生下儿子，取名朱常洛，为皇长子。
明神宗私幸王恭妃乃一时的高兴和冲动。他真正宠爱的是郑贵妃。万历十四年（公元1586年），郑贵妃也生了儿子，取名朱常洵，为皇三子。
没有儿子盼儿子，儿子多了也麻烦。明神宗准备册立太子，就出现了难以决断的矛盾。根据嫡长继承制，朱常洛应被立为太子。但是，明神宗看不起王恭妃的出身，当然也就不想立她的儿子为太子。郑贵妃为巩固和提高自己的地位，大吹枕边风，请立朱常洵为太子。明神宗也有这个意向，所以当大臣们纷纷上书奏言立储之事时，他搁置不问，采取拖延的策略。直到万历二十九年（公元1550年），大学士沈一贯等竭力主张立长不立幼，李太后也出面干涉，明神宗这才不得不立朱常洛为太子。朱常洵等人，则被封王。
郑贵妃对立朱常洛为太子心怀忌恨。她除在皇帝跟前继续吹风，诋毁朱常洛外，甚至阴谋杀害太子。那是万历四十三年（公元1615年），朱常洛正在东宫读书，突然外边闯进一个大汉，手持粗梃（木棍），击倒门卫，直向朱常洛扑来。幸亏侍从们眼尖手快，奋力向前，抓住了那个大汉。经刑部几次审讯，大汉供认，自己名叫张五，受郑贵妃亲信宦官庞保、刘成指使并引入宫中，任务就是杀害太子。事情闹得很大，史称“梃击案”。最后还是郑贵妃亲自向朱常洛求情，通过皇帝出面，杀了张五、庞保、刘成，舍卒保车，才投将郑贵妃公开抖搂出来。
万历四十八年（公元1620年），明神宗驾崩，朱常洛当了皇帝，就是明光宗。这时，他的生母王恭妃（后来晋封为贵妃）已死，郑贵妃对新皇帝改变手法。她一面向明光宗进献了四名美女，一面又笼络明光宗的宠姬李选侍，促使皇帝迷恋女色，以此摧垮他的身体。结果，明光宗只当了三十八天皇帝，服食所谓的仙丹而一命呜呼。当时人称，这完全是郑贵妃搞的鬼。但查无实据，也奈何她不得。十年后，郑贵妃病死。
